转自：生物谷lisa ai换脸
大脑何如通过整合外部的恫吓性刺激与里面景象以合营相宜的心思和行动反应，一直是神经科学的中枢问题之一。对外部负面刺激产生允洽的厌恶反应关于学习和活命至关蹙迫，而过度厌恶则与一系列精神疾病如抑郁症、畏俱症致使是毒品成瘾戒断预计。尽管杏仁核在厌恶科罚中的作用照旧广为东谈主知，但放大厌恶嗅觉的具体神经通路一直未被进展。
2024年9月12日，北京脑科学与类脑操办所罗敏敏团队在Neuron上发表题为A brainstem circuit amplifies aversion的操办论文。该操办被Nature杂志遴择为“操办亮点”（Research Highlights）。该操办标明，位于脑干的脚间核（Interpeduncular nucleus，IPN）-不决核（Nucleus incertus， NI）环路是大脑中对厌恶反应的放大器（Amplifier），这一发现为心思辛勤调整及阿片类药物复吸拒接提供了新的表面基础和潜在的调整靶点。
IPN是位于中脑腹侧的一个卵圆形核团，被以为是将前脑和中脑信息传递到后脑的一个蹙迫中继站，其主要神经元类型为抵制性GABA能神经元。操办东谈主员以Pax7-CreER转基因小鼠当作主要的操办对象，应用Cre-Loxp系统和腺预计病毒载体（AAV），特异而充分地标志了IPN的GABA能神经元（图1）。
为了探究IPN神经元关于各式刺激的反应情况，操办东谈主员遴荐巴普洛夫式的行动锻真金不怕火步地，将不同的声消息号与足部电击、奎宁溶液以及糖水这三类外界刺激预计联，并通过钙离子指令剂（GCaMP8s）投合光纤记载系统监测小鼠IPN的神经元行为情况。操办发现，IPN神经元能被足部电击和奎宁溶液这些厌恶刺激所激活，而且刺激强度越大，IPN的反应强度越高。另外，IPN神经元能赶紧习得厌恶刺激与声消息号之间的关联，并被声消息号激活，激活强度相似与刺激强度正预计（图2）。然则，无论是糖水这一犒赏刺激自己如故其关联的声消息号均不成激活IPN神经元。这评释，IPN随机特异性地编码厌恶刺激及预计的声消息号，其神经元活性能准确反馈外界刺激的强弱。
为了探究IPN对厌恶刺激反应的调控作用，操办东谈主员使用基于鼻触的操作条款反射行动步地来评估神经元激活后对厌恶反应的影响。经过为期三天的锻真金不怕火阶段，小鼠学默契过将鼻子伸进指定小孔的面貌赢得糖水奖励。第四天，在每两次鼻触行动后，小鼠除了会赢得同等的糖水奖励外，还会受到一次足底电击（0.3mA）。界限暴露，这种狭窄的电击不及以使对照组小鼠因对电击的厌恶而躲避鼻触。然则，化学遗传学（hM3Dq+CNO）激活IPN神经元却可权臣镌汰施行组小鼠的鼻触次数。这标明普及这些神经元的活性加重了机体对外界刺激的厌恶感（图3）。需要指出的是，放置IPN神经元并莫得改革小鼠的痛阈，径直激活IPN神经元也并未引起条款性位置厌恶。因此，IPN Pax7神经元对厌恶反应的作用并不是径直“有无”的和解，而是起到一个“放大器”的后果。
商量到IPN Pax7神经元对厌恶刺激关联的声消息号的学习反应，操办东谈主员遴荐经典的懦弱条款反射施行评估了这些神经元对厌恶学习和挂念行动的影响。在锻真金不怕火（conditioning）阶段，小鼠率先会听到20秒的声消息号，在声息完结前会有握续1秒的足底电击。如斯反复关联5次，小鼠徐徐学会声息和电击之间的预计，从而对声息产生懦弱挂念。随后，小鼠在一个新的环境中连气儿三天接纳无足底电击的声息刺激测试（test）。通过揣摸打算小鼠凝滞不动（freezing）的时间来评估懦弱挂念学习的后果。界限暴露，IPN Pax7神经元的放置导致freezing时间权臣减少；相背，要是用化学遗传学激活IPN Pax7神经元，则权臣增多了test阶段freezing的时长（图4）。这些发现进展了IPN神经元对保管平淡厌恶学习挂念的必要性以及对和解其强度的充分性。
接着，操办东谈主员应用稀少标志和断层成像本事发现IPN Pax7神经元主要分为两个亚群，差异是在IPN里面投射的中间神经元（interneuron）和投射到脑干核团不决核（Nucleus incertus， NI）的亚群（NI-projecting）。进一步的操办发现，这个亚群在科罚厌恶信号中施展的作用与IPN全体的后果基本一致，也即是说，NI是IPN放大厌恶反应的主要效应器。
另外，操办东谈主员发现，NI-projecting神经元大皆招揽μ阿片受体（μ-opioid receptor，MOR）阳性的内侧缰核（medial habenula，MHb）神经元的输入。MORs是内源性阿片类药物的主要靶点，并介导阿片类药物的成瘾特质。始终使用吗啡等阿片类药物后倏得戒断会引起躯壳和心思上的厌恶反应，这亦然导致吗啡复吸的蹙迫诱因之一。
鉴于此，操办东谈主员冷落了一个问题：这条神经通路是否也和解与阿片类药物戒断预计的厌恶历程？为此，他们探究了在纳洛酮辅导的吗啡戒断历程中IPN-NI通路的神经元披发情况。具体来说，小鼠接纳连气儿四天剂量逐天增多的吗啡打针，确立起对吗啡的依赖。在此基础上，给小鼠腹腔打针阿片受体断绝剂纳洛酮，即可辅导出其利害的生理和心理戒断症状。界限标明，当小鼠插足到与纳洛酮打针偶联的环境之时，IPN-NI Pax7通路暴表示与对照组比拟更高的神经元活性，请示该通路与纳洛酮介导的吗啡戒断反应关联。更进一步，要是损毁IPN-NI通路，则可权臣缓解由吗啡戒断辅导的条款位置厌恶（图5）。这些数据标明，IPN-NI通路不仅参与当然条款下的懦弱和解，而且在阿片类药物戒断等稀疏历程中也起到蹙迫作用。
总而言之，IPN神经元接纳来自MHb和前脑、中脑各区的信息，再通过里面微环路将信息进一步整合，最终传递给其卑劣NI。IPN-NI环路不仅不错放大懦弱反应，增强躲避行动，还参与药物戒断预计的厌恶反应。与杏仁核等预计环路不同，IPN-NI环路并不径直产生厌恶心思，而是当作厌恶反应的放大器，随机机动而精准地对外部刺激作念出恰当性和解，为调整精神疾病以及药物戒断提供了新的潜在调整靶点。
北京生命科学操办所梁婧文博士（现为英国MRC分子生物学施行室博后）、北京脑科学与类脑操办所和北京大学说合培养博士生周钰为本文共同第一作家，周钰和罗敏敏博士为共同通信作家。该论文的其他作家还包括北京生命科学操办所的冯琦茹博士和周宥彤，华中科技大学的江涛博士、贾雪艳和龚辉培植，海南大学的任淼博士，皆门医科大学的狄润和北京大学医学部的焦培杰。
本操办受科技部科技立异2030-“脑科学与类脑操办”要紧面貌、中国医学科学院医学神经生物学立异单位、新基石操办员面貌及北京市政府的资助。
论文贯穿：
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00582-8
原文贯穿：
https://www.cibr.ac.cn/science/result/detail/1458&science?language=cn
美女人体艺术（转自：生物谷）lisa ai换脸
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